手性药物：研究与应用

    本书是一本介绍手性药物及其研究方法和动态的学术专著。本书分为两大部分。第一部分主要围绕手性药物研究的方法学的介绍，其中涉及手性的基本知识、手性药物的合成制备、手性药物的分离和测定以及手性药物的药效和药代动力学等知识以及研究的原理和方法。第二部分是关于手性药物的介绍，共收集了1995年以后国外上市的手性药物和目前仍在研究中的手性化合物共250个，简要介绍了这些药物的合成方法、药理作用特点、药动学特点、临床适应证和不良反应等，并附有主要参考文献。本书可供从事手性药物研究的院校、研究单位和企业作为参考，以掌握手性药物研究的现状；可供初涉此领域人员系统学习手性药物有关知识之用；也可供大专院校的学生、研究生和教师作为参考。

尤启冬，药物化学教授，1955年出生于江苏泰州，中国药科大学药学院副院长，药化教研室主任，教授，博士生导师。1982年毕业于原南京药学院。1985年起在上海医药工业研究院读研究生，先后获硕士和博上学位。1990年起到中国药科大学工作。1994年赴英国STRATHCLYDE大学药学系做博上后研究。1998年、2001年、2002年先后赴日本、美国短期访问。现任中国药学会江苏分会副秘书长、理事，国家食品药品监督管理局新药审评专家等职。担任《药学进展》杂志副主编，《中国药物化学杂志》等多种学术杂志的编委等职。
尤启冬教授主要从事新药的设计、研究、开发及合成方法研究，研究领域为抗肿瘤药物和半合成抗十素、手性药物等。承担有国家863、国家自然科学基金、省部级科技攻天等项目。荣获省部级科技进步奖2项，获教育部霍英东优秀青年教师奖，评为教育部高等学校优秀骨干教师，享受国家政府特殊津贴。发表论文70余篇，申请专利4项，授权专利2项。著有《药物化学进展》等著作9部。
林国强，有机化学家，1943年生于上海。中国科学院院士，研究员。1964年毕业丁上海科技人学化学系。1968年在中国科学院}二海有机化学研究所研究生毕业，并留所工作罕今。1981年赴瑞典皇家理工学院访问科学家，1986年赴美国匹兹堡大学和美国史克药业研究开发部访问科学家。1990～1999年任中国科学院上海有机化学研究所副所长、所长。现任国际刊物《Tetralledron》（四面体）和《Tetralledron Letters》（四面体通讯）的理事及地区执行编辑，世界华人有机化学家理事，《中国化学》、《有机化学》和《化学学报》副主编，并任复旦大学、中国科技大学和香港大学等名誉教授。
林国强院士的研究领域为具生理活性的天然产物结构与合成、不对称合成反应、生物催化反应等。荣获国家科技进步二等奖和中科院科技进步一等奖等12项。1992年被评为国家级有突出贡献的专家。发表论文130余篇，申请专利19项，授权专利2项，其中1项获上海市发明创造专利奖三等奖。完成关于不对称合成的中文、英文著作各1部。

1 手性化合物的基本知识
1.1 手性是自然界的属性
1.2 手性药物
1.3 手性、不对称性与光学活性
1.4 手性的命名及有关术语
1.4.1 命名
1.4.1.1 Fischer惯例
1.4.1.2 Cahn-Ingold-Prelog规则
1.4.2 与手性有关的术语
1.5 对映体组成的测定
1.5.1 比旋（specificrotation）的测定
1.5.2 核磁共振谱法（NMR.）
1.5.2.1 用于NMR分析的手性衍生化试剂
1.5.2.2 用手性位移试剂法
1.5.3 使用手性柱的色谱法
1.5.3.1 气相色谱（GC）法
1.5.3.2 高效液相色谱（HPLC）法
1.6 绝对构型的测定
1.6.1 x射线衍射法
1.6.2 化学相关法
1.6.3 普雷洛格规则（Prelog'srule）
1.6.4 霍洛法（Horeaumethod）
1.6.5 NMR法
参考文献

2 手性药物的生物活性研究
2.1 概述
2.1.1 手性药物的作用模式
2.1.2 手性药物的立体选择性与内在活性
2.1.3 手性排斥、静态手性和手性易化
2.1.3.1 手性排斥（chiralrepulsion）
2.1.3.2 静态手性（silentchirality）
2.1.3.3 手性易化（chiralfacilitation）
2.2 手性药物的生物活性类型
2.2.1 两种对映体的作用相同
2.2.2 两种对映体的作用相反
2.2.3 一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活性
2.2.4 两种对映体具有不同的药理活性
2.2.5 一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用
2.2.6 对映体的作用互补性
2.2.7 不同的作用靶点表现不同的特性
2.3 手性药物立体选择性研究的意义
2.3.1 对映体的体内外的优／劣比的比较
2.3.2 临床血药浓度与效应关系的复杂性
2.3.2.1 药物浓度、效应与时间三者关系
2.3.2.2 给药途径
2.3.2.3 疾病状态
2.3.2.4 外消旋体的临床合理性
2.3.2.5 使用纯对映体，降低药物的毒副作用
参考文献

3 手性药物的药物动力学
3.1 概述
3.2 药物动力学立体选择性
3.2.1 药物吸收
3.2.2 药物分布
3.2.2.1 药物与血浆蛋白结合的立体选择性
3.2.2.2 药物与组织结合的立体选择性
3.2.3 药物代谢
3.2.3.1 药物代谢的底物立体选择性
3.2.3.2 药物代谢产物立体选择性
3.2.3.3 药物代谢底物.产物立体选择性
3.2.3.4 药物对映体间代谢转化
3.2.4 排泄
3.2.4.1 胆汁排泄
3.2.4.2 肾清除
3.3 手性药物的相互作用
3.3.1 对映体.对映体间的相互作用
3.3.2 对映体一其他药物的相互作用
3.4 对临床用药和新药研究的影响
3.4.1 给药途径与药物动力学的立体选择性
3.4.2 病人的疾病状况
3.4.3 遗传因素和手性药物代谢的多态性
3.4.4 手性药物相互作用的复杂性
3.4.5 临床药物动力学与血药浓度检测中的复杂性
3.4.5.1 活性对映体
3.4.5.2 药物剂型与给药途径
3.4.6 动物种属间的差异与药效学、毒性研究的复杂性
参考文献

4 手性药物的分离分析
4.1 概述_
4.2 手性液相色谱
4.2.1 手性固定相法
4.2.1.1 刷型手性固定相
4.2.1.2 手性聚合物固定相
4.2.1.3 环糊精手性固定相
4.2.1.4 大环抗生素手性固定相
4.2.1.5 蛋白质手性固定相
4.2.1.6 手性配体交换固定相
4.2.1.7 冠醚手性固定相
4.2.2 手性流动相添加法
4.2.2.1 手性离子对试剂
4.2.2.2 手性配体交换试剂
4.2.2.3 手性亲和试剂
4.2.2.4 手性包合试剂
4.2.2.5 手性氢键作用试剂
4.2.3 手性试剂衍生化法
4.2.3.1 手性羧酸类
4.2.3.2 手性胺类
4.2.3.3 异（硫）氰酸酯类
4.2.3.4 邻苯二醛和手性硫醇组合衍生化试剂
4.3 手性气相色谱
4.3.1 基于氢键作用的手性固定相
4.3.2 基于配位作用的手性固定相
4.3.3 基于包合作用的手性固定相
4.4 毛细管电泳手性分离
4.4.1 毛细管电泳手性分离方法的选择原则
4.4.2 包合物毛细管电泳手性分离
4.4.2.1 环糊精手性选择剂毛细管电泳
4.4.2.2 冠醚手性选择剂毛细管电泳
4.4.2.3 大环类抗生素
4.4.3 毛细管电动色谱（EKC）手性分离
4.4.3.1 胶束电动色谱（MEKC）
4.4.3.2 环糊精.胶束电动色谱（CD-MEKC）
4.4.3.3天然手性表面活性剂
4.4.3.4 合成手性表面活性剂
4.4.4 毛细管亲和电动色谱（AEKC）手性分离
4.4.4.1 蛋白质
4.4.4.2 多糖
4.4.5 配体交换电动色谱fLE-EKC）
4.4.6 毛细管电色谱（CEC）
4.4.7 毛细管凝胶电泳（CGE）
4.4.8 非水介质毛细管电泳
4.4.9 间接手性毛细管电泳
4.5 手性超临界流体色谱
4.6 总结
参考文献

5 手性药物的生物催化合成
5.1 概述
5.2 生物催化剂——酶
5.2.1 酶的分类
5.2.1.1 氧化还原酶（oxidoreductase，EC1.X.X.X）
5.2.1.2 转移酶（transferase，EC2.x.x.x）
5.2.1.3 水解酶（hydrolase，EC3.x.x.x）
5.2.1.4 裂合酶（1yase，EC4.X.x.x）
5.2.1.5 异构酶（isomerase，EC5.x.x.x）
5.2.1.6 连接酶（1igase，EC6.x.xx）
5.2.2 微生物生物转化
5.2.2.1 微生物生物转化的特点
5.2.2.2 固定化细胞转化法
5.2.2.3 产物的检测与分离纯化
5.3 非水介质中的生物催化反应
5.3.1 生物催化反应的非水介质体系
5.3.1.1 水-有机溶剂两相体系
5.3.1.2 水不互溶有机溶剂单相体系
5.3.1.3 反相胶束体系
5.3.1.4 水互溶有机溶剂单相体系
5.3.1.5 超临界流体体系
5.3.2 非水介质对酶活性的影响
5.3.2.1 水活度
5.3.2.2 水活度与酶活性
5.3.2.3 溶剂的极性
5.3.2.4 溶剂的pH
5.3.2.5 酶的形态
5.3.3 非水介质对酶反应选择性的影响
5.4.手性药物的生物催化合成
5.4.1 还原反应
5.4.1.1 TalampaIlel
5.4.1.2 SQ31765
5.4.1.3 MK0507
5.4.1.4 反-Prelog还原的氧化还原酶G.3 8的发现与应用
5.4.2 氧化反应
5.4.2.1 甾体类激素
5.4.2.2 卡托普利
5.4.2.3 （R）-巴氯芬
5.4.3 水解反应和酯化反应
5.4.3.1 地尔硫革
5.4.3.2 紫杉醇
5.4.3.3 青霉素和头孢菌素
5.4.3.4 奥硝唑和塞克硝唑
5.4.4 转移和裂合反应
5.4.4.1 利巴韦林
5.4.4.2 L-麻黄碱和D.伪麻黄碱
5.4.4.3 L-多巴
5.4.4.4 酶促羟氰化反应
参考文献

6 手性药物的拆分
6.1 外消旋体的有关性质
6.2 手性药物的结晶拆分方法
6.2.1 直接结晶法
6.2.1.1 自发结晶拆分法
6.2.1.2 优先结晶法
6.2.1.3 逆向结晶法
6.2.1.4 外消旋体的不对称转化和结晶拆分
6.2.1.5 在光学活性溶剂中的结晶拆分
6.2.2 通过形成非对映异构体的结晶法
6.2.2.1 非对映异构体的形成和拆分原理
6.2.2.2 拆分剂的选择和各类化合物的拆分
6.2.2.3 组合拆分
6.3 复合拆分和包合拆分方法
6.3.1 复合拆分方法
6.3.1.1 金属配合物的拆分方法
6.3.1.2 形成兀电子复合物的拆分

7 手性药物的不对称合成方法
第二部分
……